Metais para combater a resistência antimicrobiana

Nature Reviews Chemistry volume 7, páginas 202–224 (2023)Cite este artigo

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As bactérias, semelhantes à maioria dos organismos, têm uma relação de amor e ódio com os metais: um metal específico pode ser essencial para a sobrevivência, mas tóxico em certas formas e concentrações. Os íons metálicos têm uma longa história de atividade antimicrobiana e têm recebido atenção crescente nos últimos anos devido ao aumento da resistência antimicrobiana. A busca por agentes antibacterianos abrange agora íons metálicos, nanopartículas e complexos metálicos com atividade antimicrobiana (“metaloantibióticos”). Embora ainda não tenham sido avançados na clínica, os metaloantibióticos são um grupo vasto e pouco explorado de compostos que podem levar a uma nova classe de antibióticos muito necessária. Esta revisão resume os desenvolvimentos recentes neste campo crescente, concentrando-se nos avanços no desenvolvimento de metaloantibióticos, em particular aqueles para os quais o mecanismo de ação foi investigado. Também fornecemos uma visão geral dos usos alternativos de complexos metálicos para combater infecções bacterianas, incluindo terapia fotodinâmica antimicrobiana e diagnóstico de infecções bacterianas com radionuclídeos.

A resistência antimicrobiana (RAM) está a caminho de se tornar a principal causa de morte no mundo nas próximas décadas. Em 2019, registaram-se cerca de 4,95 milhões de mortes associadas à RAM, das quais 1,3 milhões foram diretamente atribuíveis a infeções resistentes1. Prevê-se que este número atinja 10 milhões de mortes por ano em todo o mundo até 20502, se não antes, devido, em parte, à prescrição excessiva generalizada de antibióticos a pacientes com COVID-19 nos últimos 2 anos3. Apesar desta urgência, a química medicinal orgânica convencional não conseguiu reabastecer a esgotada reserva antimicrobiana: uma análise de 2022 mostrou que, em Junho de 2021, havia apenas 45 antibióticos “tradicionais” em desenvolvimento clínico4. Portanto, são urgentemente necessárias novas abordagens para o desenvolvimento da próxima geração de antibióticos.

Compostos inorgânicos, compostos organometálicos e/ou complexos metálicos tiveram um papel pequeno, mas seminal, na medicina do século XX. A descoberta e a aprovação regulatória do medicamento anticâncer cisplatina anunciaram a era moderna da química inorgânica medicinal. Desde então, muitos compostos contendo metais foram estudados para o tratamento de doenças, com vários deles entrando em ensaios clínicos em humanos5. No entanto, só recentemente os metais e os metaloantibióticos ganharam atenção considerável como potenciais antimicrobianos, em resposta ao rápido aumento da RAM na última década.

Esta revisão cobre o estado atual dos metais e metaloantibióticos como agentes antibacterianos. Discutimos o papel dos íons metálicos nas bactérias e o potencial de alguns íons metálicos para matar diretamente os patógenos bacterianos, juntamente com estratégias para sequestrar as vias bacterianas dos íons metálicos para atividade antimicrobiana. Nós nos concentramos em complexos metálicos antibacterianos e apresentamos exemplos cujo mecanismo de ação foi (pelo menos parcialmente) elucidado. A revisão inclui uma breve visão geral da aplicação de compostos metálicos ativados por luz contra bactérias como um exemplo de mecanismo de ação alternativo que é possível com metaloantibióticos. Concluímos discutindo o uso de complexos de isótopos metálicos radioativos para melhorar o diagnóstico de infecções bacterianas através da visualização de sua localização, de forma semelhante à detecção de câncer por imagem.

Esta revisão não inclui uma lista abrangente de todos os metaloantibióticos: os leitores interessados ​​são encaminhados para excelentes revisões que foram publicadas sobre este tópico6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16. Regiel-Futyra et al.17 revisaram recentemente estratégias bioinorgânicas contra bactérias. Uma visão abrangente dos alvos moleculares e celulares dos íons metálicos foi publicada por Lemire et al.18 em 2013. O uso de complexos metálicos como adjuvantes ou potencializadores, em combinação com antibióticos ou outros compostos biologicamente ativos, é outro campo fértil de pesquisa, mas além do escopo desta revisão. Um conjunto significativo de pesquisas foi publicado sobre o uso de nanopartículas como agentes antimicrobianos e foi revisado em outros lugares19,20. Finalmente, para compostos antifúngicos de base metálica, referimo-nos à recente revisão de Lin et al.21.