Irídio

Nature Communications volume 13, número do artigo: 3344 (2022) Citar este artigo

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A aminação redutiva assimétrica direta é um dos métodos mais eficientes para a construção de aminas quirais, em que o escopo dos parceiros de acoplamento de amina aplicáveis ​​continua a ser um desafio significativo. Neste estudo, descrevemos que as alquilaminas primárias servem efetivamente como fontes de N na aminação redutiva assimétrica direta catalisada pelo precursor do irídio e ligantes de fosforamidita quirais estericamente sintonizáveis. Os estudos da teoria do funcional da densidade do mecanismo de reação implicam que os substratos de alquilamina servem como um ligante de irídio reforçado por uma atração de ligação de hidrogênio (N) HO (P), e a adição de hidreto ocorre através de um estado de transição de esfera externa, em que a ligação Cl-H H desempenha um papel importante. Através deste procedimento conciso, cinacalcet, tecalcet, fendilina e muitas outras aminas quirais relacionadas foram sintetizadas em uma única etapa com altos rendimentos e excelente enantiosseletividade.

N-alquil aminas enantiomericamente enriquecidas são motivos estruturais comuns para ingredientes farmacêuticos ativos (Fig. 1a). A crescente demanda impulsionou o desenvolvimento de métodos novos e eficientes para sua síntese1,2,3, incluindo duas rotas práticas e altamente eficientes, hidrogenação assimétrica4,5,6,7,8,9 e aminação redutiva10,11,12,13, 14,15 (Fig. 1b). A aminação redutiva assimétrica direta (DARA) é uma das abordagens mais eficientes para a construção de aminas quirais, permitindo o acoplamento de cetonas com aminas em uma única etapa, em vez de seguir uma rota tortuosa através da preparação, redução e/ou preparação de imina/enamina. após N-desproteção. Para o DARA catalisado por metais de transição, como foram feitos alguns progressos, o âmbito aplicável dos parceiros de acoplamento de aminas ainda é muito limitado. Além dos DARAs intramoleculares 16,17,18,19,20,21,22,23, a maioria das fontes N relatadas de DARAs geralmente se enquadram em três categorias: sais de amônio inorgânicos 24,25,26,27,28,29/amônia30 para o síntese de aminas primárias; aril aminas31,32,33,34,35, as fontes de N popularmente aplicadas, embora muitas vezes o grupo N-Ar no produto não seja desejado e precise ser removido, o que leva a produtos de amina quiral secundária; e um exemplo de fontes de aminas secundárias para a construção de produtos de aminas quirais terciárias36. Além disso, existem algumas outras aminas especiais relatadas esporadicamente, incluindo benzilaminas37,38, difenilmetilamina39,40,41, hidrazina42 e hidrazidas43,44.

a Representando produtos farmacêuticos N-alquil. b Métodos práticos de síntese de N-alquilaminas. c Este trabalho: alquilaminas primárias como fontes de N para DARA.

Anteriormente, havia apenas um exemplo que utilizava uma alquilamina, MeNH2, como parceiro de acoplamento N em DARAs catalisados ​​por metais de transição45, e alguns casos em que alquilaminas especiais, como benzilaminas38,39 difenilmetilamina39,40,41, e alilamina46, foram usados. Mesmo a literatura para a hidrogenação assimétrica de N-alquil iminas correspondentes para formar diretamente as N-alquil aminas é extraordinariamente escassa 47,48,49,50,51,52, dos quais em dois casos as N-alquil aminas foram transformadas in situ em Produtos N-SiH2Ph e N-Boc para diminuir os efeitos inibitórios sobre os catalisadores49,50,51. Uma das principais razões para esta limitação na pesquisa DARA é que os grupos alquil não poderiam coordenar ou interagir com as espécies catalíticas funcionais através de interações secundárias, por exemplo, ligações de hidrogênio, efeitos π e interações eletrostáticas.

Os efeitos inibitórios das espécies contendo nitrogênio, especialmente as N-alquil aminas e iminas ricas em elétrons, neste caso, no catalisador também são um fator importante. Outra dificuldade para retardar a utilidade efetiva das alquilaminas primárias em DARAs é que os produtos diretos são aminas secundárias, que poderiam servir como novos parceiros de acoplamento para continuar a reagir com substratos cetônicos e formar aminas terciárias . Postulamos que a aplicação de ligantes quirais de ajuste prontamente estérico, que são capazes de confinar eficientemente a posição dos grupos alquil durante o processo catalítico, juntamente com as acelerações dos aditivos, pode resolver este problema.